Терапия

 Харьков-Здоровье

Атеросклероз


 

     Оглавление            Далее >>       

Атеросклероз как воспалительное заболевание
Athrosclerosis as an iflammatori disease

О. Д. Кучеренко
Врач высшей категории, профессор, доктор медицинских наук
Харьковский государственный медицинский университет, кафедра внутренних
болезней ЛФК и СМ
Введение
Причины, вызывающие воспаление и факторы, способствующие развитию
атеросклероза
Гиперхолестеринемия и измененные липиды и липопротеины
Гомоцистеин и атеросклероз
Гипертония и атеросклероз
Инфекционные агенты и атеросклероз
Сахарный диабет, гипергликемия и атеросклероз

   

Список использованных абревиатур: ИБС - ишемическая болезнь сердца, СД - сахарный диабет, ЛПНП - липопротеины низкой плотности, РАС - система ренин-ангиотензин, ЦВМ - вирус цитомегалии, ХС - холестерин, ТГ - триглицериды, ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности.

    Резюме
    В работе представлены новейшие данные по проблеме атеросклероза как воспалительного заболевания. Показана роль факторов, вызывающих воспаление и способствующих развитию атеросклероза сосудов и ишемической болезни сердца: гиперхолестеринемии, гипергомоцистеинемии, гипертонии, сахарного диабета, инфекционных агентов и некоторых других. С учетом ведущих повреждающих агентов намечены возможные пути влияния на течение атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

    Ключевые слова: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, гипертония, сахарный диабет, инфекционные агенты.

    The paper presents the results of scientific research concerning the problem of atherosclerosis as an inflamation disease. The paper defmdens the role of risk factors (hyper-holesterinemia, hypertension, hyperhomocysteinemia, ischaemic heart disease, diabetes mellitus, infections) in the development of atherosclerosis and ischemic heart disease, and gives the recomendation to the diagnesis and therapy in the patient with an atherosclerosis and coronary arthery disease.

    Key words: atherosclerosis, hyperholesterinemia, hypertension, hyperhomocysteinemia, ischaemic heart disease, diabetes mellitus, infections.

Введение

    Атеросклероз является одним из вариантов атеросклероза, при котором поражаются преимущественно крупные артерии. Атеросклероз коронарных артерий - это патогенетическая основа ишемической болезни сердца. Проведенные в последнее время обширные патоморфологические исследования наводят на мысль, что атеросклероз является воспалительным заболеванием [1,2]. Высокий уровень холестерина (особенно это касается холестерина липопротеинов низкой плотности) в плазме крови является важнейшим фактором риска атеросклероза и поэтому неудивительно, что атеросклероз рассматривается в первую очередь как процесс связанный с накоплением липидов в стенке сосуда [3J. Однако нет сомнения, что атеросклероз - это не только накопление холестерина Несмотря на изменения стиля жизни и использования новейших фармакологических подходов, направленных на снижение уровня холестерина плазмы крови, сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, продолжают оставаться ведущей причиной смерти населения большинства индустриально развитых стран [4,5].
    Согласно современным взглядам атеросклероз можно рассматривать как ряд последовательно развивающихся клеточных и молекулярных нарушений, которые в совокупности могут быть описаны как воспалительное заболевание [6,10]. Эта интересная гипотеза, выдвинутая американским патологом R.Ross [9,10] заслуживает внимательного рассмотрения.
    Атеросклеротические изменения в сосудах могут наблюдаться в разные периоды жизни человека [7,8]. Наиболее ранние признаки атеросклеротических повреждений, так называемые жировые полоски, которые наблюдаются у детей, представляют собой слабо выраженные повреждения сосудов воспалительного характера и где нередко обнаруживаются моноциты-макрофаги и Т-лимфоциты [9,12]. У лиц с гиперхолестеринемией появление моноцитов-макрофагов и Т-лимфоцитов в местах повреждения предшествует внеклеточному накоплению аморфных и мембранных липидов [11,13]. Описание характера воспаления в стенке артерии позволит более глубоко понять механизмы атеросклероза

Причины, вызывающие воспаление и факторы, способствующие развитию атеросклероза

    Многочисленные экспериментальные и клинические данные позволили сформулировать гипотезу, согласно которой развитие атеросклероза связано с реакцией на повреждение, а эндотелиальная денудация является начальным этапом в развитии атеросклероза [6]. В последней версии этой гипотезы подчеркивается в большей степени роль эндотелиальной дисфункции, чем денудации [10]. Отмечается, что повреждение эндотелиального слоя может быть столь незначительным и слабым, что в результате нарушается только проницаемость эндотелия без явных морфологических изменений [9]. В процессе атеросклероза в артериальной стенке могут наблюдаться разные стадии хронического воспалительного процесса [10, 19]. В случае выраженной воспалительной реакции, особенно на фоне продолжающегося хронического повреждения сосудистой стенки, возможно развитие осложненных атеросклеротических поражений. Среди основных причин, ведущих к появлению эндотелиальной дисфункции, можно назвать следующие: 1)повышенный уровень окисленных ЛПНП; 2) избыточное образование свободных радикалов, что особенно часто наблюдается при сахарном диабете, гипертонии, курении; 3)повышенный уровень гомоцистеина плазмы; 4)генетические нарушения; 5)инфекции, обусловленные герпес-вирусами, С.пневмонии; 6)комбинации вышеперечисленных факторов.
    Эндотелиальная дисфункция, вызванная теми или иными повреждениями, ведет к развитию компенсаторных реакций, которые нарушают гомеостатические свойства эндотелия. Именно по этой причине в результате повреждений увеличиваются адгезивные свойства эндотелия по отношению к лейкоцитам и тромбоцитам. Существенно при этом возрастает и проницаемость эндотелия. Повреждающие факторы усиливают прокоагулянтные свойства эндотелия и способствуют появлению вазоактивных молекул, цитокинов, факторов роста [19]. Если в результате развивающейся воспалительной реакции последствия повреждения не устраняются или не нейтрализуются, воспаление может приобретать хронический характер. Воспалительная реакция стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, способствуя дальнейшему прогрессированию атеросклероза [6, 11]. В дальнейшем наблюдается утолщение сосудистой стенки, компенсаторно развивается дилатация. Просвет сосуда при этом остается неизменным [15]. Этот феномен называется "ремоделированием" [14, 16]. Воспалительный ответ опосредуется моноцитами-макрофагами и специфическими субтипами Т-лимфоцитов [17,18]. Воспалительные клетки гранулоцитарного ряда редко обнаруживаются в местах атеросклеротических повреждений [15]. Продолжающееся воспаление приводит к увеличению числа макрофагов и лимфоцитов, которые перемещаются из кровотока и накапливаются в местах повреждений. Активация этих клеток ведет к освобождению или гидролитических энзимов, цитокинов, хемокинов и факторов роста [19,20], которые приводят к дальнейшему усугублению повреждений и, в конце концов, к фокальному (очаговому) некрозу [7,21]. Процессы накопления мононуклеарных клеток, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, образование фиброзной ткани ведут к дальнейшему расширению и реструктуризации повреждений таким образом, что они становятся покрытыми соединительно-тканным козырьком, который лежит на ядре, состоящем из липидов и некротической ткани [6,17]. Это - так называемые осложненные повреждения [21]. В конце концов, артерии оказываются не в состоянии компенсировать возникающие нарушения дилатацией, бляшки начинают выступать в просвет сосуда, что вызывает нарушения кровотока.

Гиперхолестеринемия и измененные липиды н липопротеины

    Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), особенно модифицированные в результате окисления, гликозилирования (при диабете) [22,25], являются главной причиной повреждений эндотелия и лежащих под ним гладкомышечных клеток [25,26,27]. Когда частицы ЛПНП поглощаются артериальной стенкой, они постепенно окисляются и поглощаются макрофагами [20]. Распознаются окисленные ЛПНП с помощью скавенджер - рецептора (рецептора-мусорщика), расположенного на поверхности макрофагов [20,21]. Поглощение модифицированных ЛПНП ведет к образованию липидных пероксидов и способствует накоплению холестерол-эстеров, что приводит к образованию пенистых клеток. Выраженность изменения ЛПНП может значительно варьировать [25,27,29]. Модифицированные ЛПНП, поглощенные макрофагами, активируют пенистые клетки. Удаление и изоляция модифицированных ЛПНП является важной частью начальной, протективной роли в процессе воспаления [20]. Это позволяет минимизировать последствия повреждающего воздействия модифицированных ЛПНП на эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Антиоксиданты., такие как витамин Е, пробукол могут также редуцировать образование свободных радикалов модифицированными ЛПНП [31,43]. В дополнение к способности измененных ЛПНП повреждать эндотелиальные и гладкомышечные клетки, окисленные ЛПНП могут привлекать другие моноциты и увеличивать экспрессию генов для макрофагального колониестимулирующего фактора и моноцитарного хемотактического протеина [34], образующегося в эндотелиальных клетках. Именно таким образом модифицированные ЛПНП могут способствовать усилению воспалительной реакции, стимулируя репликацию моноцитов - макрофагов и способствуя поступлению новых моноцитов к местам повреждений. Воспалительная реакция сама по себе может влиять на перемещение липопротеинов в пределах артерии [36]. Особенно это относится к медиаторам воспаления, таким как фактор некроза - опухоли альфа, интерлейкин-1 и макрофагальный колониестимулирующий фактор, которые увеличивают биндинг ЛПНП к эндотелию и гладкомышечным клеткам и увеличивают транскрипцию гена рецептора ЛПНП [35,36]. После связывания со скавенджер рецепторами in vitro, модифицированные ЛПНП инициируют серию внутриклеточных событий, которые включают в себя образование урокиназы и воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 [37,39]. Таким образом, возникает порочный круг: воспаление - модификация ЛПНП - дальнейшее воспаление, которое постоянно поддерживается в стенке артерии присутствием этих липидов.
    Окисленные ЛПНП обнаруживаются в местах атеросклеротических повреждений сосудов и у людей [40]. У животных с гиперхолестеринемией антиокснданты могут уменьшать размеры повреждений [25,41, 42,43,44].
    Результаты недавних исследований наводят на мысль, что антиоксиданты обладают противовоспалительным эффектом, возможно, предупреждая образование адгезивных молекул для моноцитов [45]. Антиоксиданты увеличивают устойчивость к окислению ЛПНП у человека ex vivo пропорционально уровню витамина Е плазмы [46]. Прием витамина Е обратно коррелирует со случаями инфаркта миокарда, а дополнительный прием витамина Е снижает частоту обострений ишемической болезни сердца [4,48,49]. Напротив, другие антиоксиданты, такие как бета-каротин, такого эффекта не оказывали [46,50,51].

Гомоцистеин и атеросклероз

    Высокий уровень гомоцистеина плазмы ассоциируется с развитием тяжелого атеросклероза [52]. Эти данные базируются на результатах аутопсии пациентов с гомозиготным дефектом по энзимам, необходимых для метаболизма гомоцистеина, таких как цистатион-бета-синтетаза или метилентетрагидрофолат редуктаза [52,56]. У больных с таким дефектом выраженный атеросклероз развивается еще в детстве и у многих из них развивается инфаркт миокарда (в возрасте около 20-ти лет) [55,56]. Гомоцистеин оказывает токсическое воздействие на эндотелий [57], способствует тромбозу [58], увеличивает образование коллагена и снижает биологическую активность оксида азота.
    Концентрация гомоцистеина в плазме слегка повышена у многих больных без каких-либо ферментных нарушений в метаболизме гомоцистеина [61]. У этих больных повышен риск развития атеросклероза коронарных, периферических и мозговых артерий [61]. Лечение препаратами фолиевой кислоты или комплексом витаминов группы В может снизить уровень гомоцистеина в плазме крови до нормальных значений. Проводимые в настоящее время исследования позволят выяснить способность препаратов фолиевой кислоты предупреждать прогрессирование атеросклероза или даже индуцировать регрессию имеющихся атеросклеротических повреждений [62].

Гипертония и атеросклероз

    Уровень ангиотензина II, главного продукта системы ренин-ангиотензин (РАС) часто оказывается повышенным у больных с артериальной гипертонией. Ангиотензин II - мощный вазоконстриктор и, кроме того, что он вызывает гипертензию, он способствует развитию атеросклероза, стимулируя рост гладкомышечных клеток [63]. Ангиотензин II связьвается со специфическими рецепторами гладкомышечных клеток, в результате чего активируется фосфолипаза С, что может приводить к увеличению содержания внутриклеточного кальция и сокращению гладких мышц [63], увеличению синтеза белка и гипертрофии гладкомышечных клеток [64]. Ангиотензин II увеличивает также активность липооксигеназы, которая может усиливать воспаление и окисление ЛПНП [63]. Гипертензия оказывает противовоспалительное действие, увеличивает образование гидроперекисей и свободных радикалов, таких как супероксидные анионы и гидроксильные радикалы в плазме [27, 65, 66]. Эти субстанции редуцируют образование оксида азота эндотелием, увеличивают адгезию лейкоцитов [66]. При этом существенно возрастает периферическое сосудистое сопротивление. Таким образом, свободные радикалы опосредуют некоторые эффекты как гипертонии, так и гиперхолестеринемии.

Инфекционные агенты и атеросклероз

    В ряде исследований показана определенная корреляция между случаями атеросклероза и присутствием по меньшей мере двух видов инфекционных агентов: герпес-вирусов и C.pneumonide [68,69,70]. Они были обнаружены в атероматозных бляшках в коронарных артериях при аутопсии [69,70]. Тем не менее, нет прямых данных указывающих на то, что именно эти микроорганизмы могут быть причиной развития атеросклероза [68, 74, 75]. Хотя эти инфекционные агенты являются вездесущими и обнаруживаются во многих органах и тканях, фактом остается то, что атеросклеротические повреждения не могут быть вызваны экспериментально у животных введением этих микроорганизмов и поэтому их роль как этиологического агента остается под вопросом [76]. Однако, возможно, что инфекция в комбинации с другими факторами может быть причиной развития атеросклеротических повреждений у некоторых больных [75, 76].
    Среди герпес-вирусов важное значение в развитии атеросклероза у человека может иметь вирус цитомегалии (ЦВМ). ЦВМ человека относится к семейству Herpesviridae и является типичным представителем рода Cytomegalavirus. ЦВМ человека широко распространен среди населения. Антитела к вирусу по результатам серологического обследования встречаются у 60-80% взрослого населения. ЦВМ может поражать различные органы и ткани. Чаще всего вирус обнаруживают в моноцитах -макрофагах., фибробластах и в эндотелиальных клетках [77]. Поражая клетки, вирус оказывает влияние на активность ферментов, ответственных за клеточную пролиферацию (не в этом ли причина пролиферации гладкомышечных клеток сосудов при атеросклерозе у человека?). К сожалению, влияние данной инфекции на развитие сосудистой патологии у человека изучено очень слабо. Высказывается предположение, что образование фиброзно-мышечных бляшек при атеросклерозе у человека может протекать с участием ЦВМ. Эти фокально очаговые образования существенно отличаются от диффузного утолщения внутренней оболочки артериальной стенки, обусловленной старением [77]. Важным представляется также то, что ЦВМ может поражать клетки поджелудочной железы, включая клетки островков Лангерганса. И хотя связь между ЦВМ и сахарным диабетом (СД), важным фактором риска ишемической болезни сердца и атеросклероза не полностью ясна, известно, что при обследовании лимфоцитов периферической крови у больных СД в 32% случаев обнаруживается присутствие антигенов ЦВМ [77].

Сахарный диабет, гипергликемия и атеросклероз

    Проведенные обширные исследования продемонстрировали связь между клиническими проявлениями атеросклероза и сахарным диабетом (СД). Установлено, что частота развития инфаркта миокарда при СД почти в 2-а раза выше, чем среди лиц, не болеющих СД [79]. Следует обратить внимание, что у женщин, страдающих СД особенно часто развивается ишемическая болезнь сердца. Повышенный риск развития атеросклероза у больных СД связан также с наличием у них других факторов риска: гипертонии, ожирения, гиперхолестеринемии. Активизация процессов перекисного окисления липидов приводит к появлению в крови больных СД модифицированных липопротеидов низкой плотности, которые способствуют развитию атеросклеротических повреждений в сосудах [81]. Уровень измененных ЛПНП существенно возрастает также в связи с их гликозилированием (гликированием), что еще более усиливает поражения сосудистой стенки.

Таблица.

Показатели липидного обмена у больных СД и ИБС

 

Показатели

Группы обследованных

1-я здоровые 
(п=43)

2-я ИБС 
(п=41)

3-я СД 
(п=38)

4-я СД+ИБС  
(п=53)

Общий ХС, ммоль/л

4,9б±0,12

6,61±0,21 
P<0,05 
P2<0,05 
P3>0,05

 6,49±0,24 
P<0,05
P1<0,05
 Р2<0,05

7,01±0,23 
P<0,05 
P1
<0,05 
Р3<0,05

ТГ, ммоль/л

1,23±0,10

2,18±0,14 
Р<0,05

 2,23+0,19 
Р<0,05 
P1
>0,05

2,99+0,16 
Р>0,05 
P1
>0,05

ХС ЛПОНП, ммоль/л

0,59±0,04

1,03±0,09 
P>0,05 
P1
>0,05 
P2<0,05

 0,98±0,09 
Р>0,05 
P1
>0,05 
Р2<0,05

1,32±0,21 
Р>0,05 
P1
>0,05
 Р2<0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,32±0,18

4,49±0,20 
P>0,05

 4,31±0,26 
Р>0,05 
P1
>0,05 
Р2>0,05

4,74±0,35 
Р>0,05 
P1
>0,05
 Р2>0,05

Коэффициент атерогенности

3,21±0,24

6,18±0,31 
P>0,05
 P1>0,05 
P2>0,05

 4,76±0,36 
Р>0,05 
P1
>0,05 
Р2>0,05

4,74±0,35 
Р<0,05 
P1
>0,05
 Р2<0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,26±0,07

1,01+0,05 
P<0,05

 1,22±0,09 
Р<0,05 
P1
>0,05
 Р2<0,05

1,12±0,08 
Р>0,05 
P1
>0,05
 Р2<0,05

 

 

    Примечание: Р - достоверность различий показателей в сравнении с контрольной группой до лечения; P1 - достоверность различий показателей в сравнении с контрольной группой после лечения; Р2 - достоверность различий показателей по группам до и после лечения.

    Гликирование липопротеидов нередко сопровождается и их окислением (переоксидацией). В этом случае процесс назьвают гликооксидацией. Липопротеиды, которые подвергаются гликооксидации, оказывают выраженное атерогенное воздействие [79].
    У больных СД гликирование ЛПНП может сочетаться с их десиалированием, вызывая более глубокое изменение липидного состава [81]. Это свидетельствует о том, что атерогенность ЛПНП может быть обусловлена их несколькими модификациями [80]. Наряду с развитием дислипидемий постоянная (хроническая) гиперинсулинемия (экзогенная при СД I и эндогенная при СД II типа) оказывает стимулирующее воздействие на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки., способствуя прогрессированию атеросклероза [78]. Инсулин действует как атерогенный гормон в дозах, превышающих физиологические, например при инсулинорезистетности. Небольшие дозы инсулина наоборот могут оказывать антиатерогенное действие, способствуя образованию оксида азота, эндотелиального фактора релаксации [82]. Нами изучено состояние липидного обмена у больных ИБС, СД II типа, у группы здоровых лиц и больных ИБС, страдающих СД II типа. Как видно из приведенной таблицы у больных ИБС, СД II типа и при их сочетании наблюдаются сходные изменения. Они характеризуются увеличением уровня общего холестерина по сравнению с контрольной группой, значимым снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) гипертриглицеридемией (Р<0.05). Обращает на себя внимание увеличение уровня липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности и значимо более высокое значение коэффициента атерогенностн. Таким образом, к особенностям нарушений липидного обмена у больных, страдающих СД II и ИБС можно отнести наличие гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, снижение уровня ЛПВП, повышение уровня ЛПНП и ЛПОНП. Указанные нарушения способствуют развитию и прогрессированию коронарного атеросклероза. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов.


Литература

1. National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Bethesda, Md: National heart, lung, and Blood Institute, 1993. (NIH publication no. 93-3095.)
2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4 444 patients with coronary heart disease; the Scandinavian Simvastatin Survival study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
3. Shepherd J, Cobbe SM7 Ford I, et al. Prevention of coronary heard disease with pravastation in men with hiperhcolesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
4. Breslow JL. Cardiovascular disease burden increases, NIH funding decreases. Nat Med 1997; 3:600-1.
5. Braunwald E. Shattuck Lecture - cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med 1997; 337: 1360-9.
6. Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. Science 1973; 180: 1332-9.
7. Idem. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med 1976;295:369-77,420-5.
8. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986;314:488-500.
9. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801-9.
10. Ross R. Atherosclerosis: a defense mechanism gone awry. Am J Pathol 1993;143:987-1002.
11.Napoli C, D"Armiento FP, et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hyper choiesterolemia: intimai accumulation of low density lipoprotein and ins oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Cltn Invest 1997; 100:2680-90.
12. Stary НС, Chandler AB, Glagov S, et ai. A definition of initial, fatty streak. And intermediate lesions of atherosclerosis a report from the Com mittec on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, Amerikan Heart Association. Circulation 1994;89:2462-78.
13. Simionescu N, Vasile E, Lupu F, Popescu G, Simionescu M. Prelesion al events in atherogenesis: accumulation of extracellular cholesterol-rich liposomes in the arterial intima and cardiac valves of the hyperlipidemic rabbit. Am J Pathol 1986; 123:109-25.
14. Ross R. Atherosclerosis - a problem the biology of arterial wall cells and their interactions with blood components. Arteriosclerosis 1981;1:293-311.
15. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Koletis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. NEngl J Med 1987;316:1371-5.
16. Stary HC. The histological classification of atherosclerotic lesions in human coronary arteries. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. I. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:463-74.
17. Jonasson I, Holm J, Skalli O, Bondjers G, Hansson GK. Regional accumulations of Т cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 1986;6:131-8.
18. Van der Wai AC. Das PK, Bentz van de Berg D, van der Loos CM, Becker AE.Atherosclerotic lesions in humans: in situ immunophenotyPic analysis suggesting an immune mediated response. Lab Invest 1989;61:166-70.
19. Libby P, Ross R. Cytokines and growth regulatory molecules. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. I. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:585-94.
20. Raines EW, Rosenfeld ME, Ross R. The role of macrophages. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. 1. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996;539-55.
21. Falk E, Shah PK, Fuster V. Pathogenesis of plaque disruption. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. 2. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996;492-510.
22. Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobioiogical significance. JBioi Chem 1997;272:20963-6.
23. Khoo JC, Miller E, McLoughlin P, Steinberg D. Enhanced macrophage uptake of low density lipoprotein after self-aggregation. Arteriosclerosis 1988;8:348-58.
24. Khoo JC, Miller E, Pio F, Steinberg D, Witztum JL. Monoclonal antibodies against LDL further enhance macrophage uptake of LDL aggregates. Arterioscler Thromb 1992;12:1258-66.
25. Navab M, Berliner JA, Watson AD, et al. The Yin and Yang of oxidation in the development of the fatty streak: a review based on the 1994 George Lyman Duff Memorial Lecture. Arterioscler Thromb Vase Biol 1996; 16:831-42.
26. Morel DW, Hessler JR, Chishoim GM. Low density lipoprotein cytotoxicity induced by free radical peroxidation of iipid. J Lipid Res 1983;24:1070-6.
27. Griendling KK, Alexander RW. Gxidative stress and cardiovascular disease. Circulation 1997;96:3264-5.
28. Han J, Hajjar DP, Febbraio M, Nicholson AC. Native and modified low density lipoprotein increase the functional expression of the macrophage class В scavenger receptor, CD36. JBiol Chem 1997;272:21654-9.
29. Diaz MN, Frei B, Vita JA, Keaney JF Jr. Antioxidants and atherosclerotic heart disease. N Engl J Med 1997;337:408-16.
30. Falcone DJ, McCaffrey ТА, Vergilio JA. Stimulation of macrophage urokinase expression by polyanions is protein kinase C-dependerit and requires protein and RNA synthesis. JBiol Chem 1991,266:22726-32.
31. Nunes GL, Robinson K, Kalynych A, King SB III, Sgoutas DS, Berk BC. Vitamins С and E inhibit Ch - production in the pig coronary artery. Circulation 1997;96:3593-601.
32. Quinn MT, Parthasarathy S, Fong LG, Steinberg D. Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:2995-8.
33. Rajavashisth ТВ, Andalibi A, Territo MC, et al. Induction of endothelial cell expression of granulocyte and macrophage colony-stimulating factors by modified low-density lipoproteins. Nature 1990;344:254-7
34. Leonard EJ, Yoshimura T. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP). Immunol Today 1990;11:97-101.
35. Stopeck AT, Nicholson AC, Mancini FP, Hajjar DP. Cytokine regulation of low-density lipoprotein receptor gene transcription in HepG2 cells. J Boil Chem 1993;208:17489-94.
36. Hajjar DP, Haberland ME. Lipoprotein trafficking in vascular Trojan horses and cellular saboteurs. J Biol Chem 1997;272:22975-8.
37. Geng Y-J, Libby P. Evidence for apoptosis in advanced human atheroma: colo-calization with interieukin-I beta-converting enzyme. Am JPathol 1995;147:251-66.
38. Palkama T. Induction of interleukin-I production by ligands binding to the scavenger receptor in human monocytes and the THP-I cell line. Immunology 1991;74:432-8.
39. Palkama T, Matikainen S, Hurme M. Tyrosine kinase activity is involved in the protein kinase С induced expression of interleukin-I beta gene in monocytic cells. FEBS Lett 1993;319:100-4.
40. Yla-Herttuala S, Palinski W, Rosenfeld ME, et al. Evidence for the presence of oxidatively modified low density lipoprotein in atherosclerotic lesions of rabbit and man. J Clin Invest 1989;84:1086-95.
41. Carew ТЕ, Schwenke DC, Steinberg D. Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect: evidence that antioxidants in vivo can selectively inhibit low density lipoprotein degradation in macrophage-rich fatty streaks and slow the progression of atherosclerosis in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:7725-9.
42. Kita T, Nagano Y, Yokode M, et al. Probucol prevents the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit, an animal model for familial hyper-cholesterolemia Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:5928-31.
43. Sasahara М, Raines EW, Chait A, et al. Inhibition of hypercholesterolemia-induced atherosclerosis in the nonhuman primate by probucol. I. Is the extent of atherosclerosis related to resistance of LDL to oxidation? J Clin Invest 1994;94:155-64.
44. Chang MY, Sasahara M, Raines EW, Chait A, Ross R. Inhibition of hypercholes-teroiemia-induced atherosclerosis in the nonhuman primate by probucol. II. Cellular composition and proliferation. Arterioscler Thromb Vase Bjol 1995;15:1631-40.
45. Frucbis J, Gonzalez V, Silvestre M, Palinski W. Effect of probucol treatment on gene expression of VCAM_I, MCP-I, and M-CSF in the aortic wall of LDL receptor-deficient rabbits during early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:1289-302.
46. Reaven PD, Khouw A, Beitz WE, Parthasaraty S, Witztum JL. Effect of dietary antioxidant combinations in humans: protection of LDL by vitamin E but not by beta-carotene. Arterioscler Thromb 1993;13:590-600.
47. Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, Giovannucci E, Colditz GA, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993;328:1450-6.
48. Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1993;328:1444-9.
49. Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, Kelly F, Cheeseman K, Mitchinson MJ. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study. Lancet 1996;347:781-6.
50. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et ai. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1145-9.
51. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effect of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1150-5.
52. Me Cully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969; 56:111-28.
53. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine b-synthase deficiency. Am JHum Genet 1985;37:1-31.
54. Nehler MR, Taylor LM Jr, Porter JM. Homocysteinemia as a risk factor atherosclerosis: a review. Cardiovasc Surg 1997;6:559-67.
55. Nygard O, Nordrehaug JE; Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollser SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:230-6.
56. Malinow MR. Plasma homocyst(e)ine and arterial occlusive diseases: a mini-review. Clin Chem 1995;41:173-6.
57. Harker LA, Ross R, Slichter SJ, Scott CR. Hornocystine-induced arteriosclerosis: the role of endotheiial cell injury and response in its genesis. J Clin Invest 1976;58:731-41.
58. Hajjar KA. Horn осу steine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endotheiial cell membrane receptor. J Clin Invest 1993;91:2873-9.
59. Majors Af Ehrhart LA, Pezacka EH. Homocysteine as a risk factor for vascular disease: enchanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells. Arterio-scler THROMB Vase Biol 1997;17:2074-81.
60. Upchurch GR Jr? Welch GN, Fabian AJ, et al. Homocyst(e)ine decreases bioavail-able nitric oxide a mechanism involving glutathione peroxidase. J Biol Chem 1997,212:17012-7.
61. Verhoef P, Stampfer MJ. Prospective studies of homocysteine and car diovascular disease. NutrRev 1995;53:283-8.
62. Omenn GS, Beresford SAA, Motulsky AG. Preventing coronary heart disease: В vitamins and homocysteine. Circulation 1998;97:421-4.
63. Chobanian AV, Dzau VJ. Renin angiotensin system and atherosclerotic vascular disease. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. 1. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996;237-42.
64. Gibbons GH, Pratt RE, Dzau VJ. Vascular smooth muscle cell hypertrophy vs. hyperplasia: autocrine transforming growth factor-beta 1 expression determines growth response to angiotensin II. J Clin Invest 1992;90:456-61.
65. Lacy F, O'Connor DT, Schmid-Schdnbein GW. Plasma hydrogen peroxide production in hypertensives and normotensive subjects at genetic risk of hypertension. J Hypertens 1998;16:291-303.
66. Swei A, Lacy F, DeLano FA, Schmid-Schonbein GW. Oxidative stress in the Dahl hypertensive rat. Hypertension 1997;30:1628-33.
67. Vanhoutte PM, Boulanger CM. Endothelium-dependent responses in hypertension. HypertensRes 1995; 18:87-98.
68. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997;96:4095-103.
69. Hendrix MG, Salimans MM, van Bowen CP, Bruggeman CA. High prevalence of latently present cy torn egaio virus in arterial walls of patients suffering from grade III atherosclerosis. Am JPathol 1990;136:23-8.
70. Jackson LA, Campbell LA, Schmidt RA, et al. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniac in cardiovascular atheroma: evaluation of the innocent bystander hypothesis. Am JPathol 1997; 150:1785-90.
71. Thorn DH, Wang SP, Grayston JT, et al. Chlamydia pneumoniac strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease. Arterioscler Thromb 1991;11:547-51.
72. Melnick JL, Adam E, Debakey Me. Cytomegalovirus and atherosclerosis. Eur Heart J 1993;14:Suppl K:30-8.
73. Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC, Camm AJ. Elevated Chlamydia pneumoniac antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of my ocardial infarction. Circulation 1997;96:404-7.
74. Hajjar DP, Fabricant CG, Minick CR. Fabricant J. Virus-induced atherosclerosis: herpesvirus infection alters aortic cholesterol metabolism and accumulation. Am J Pathol 1986;122:62-70.
75. Nicholson AC, Hajjar DP. Herpesviruses in atherosclerosis and thrombosis: etiologic agents or ubiquitous bystanders? Arterioscler Thromb Vase Biol 1998; 18: 339-48.
76. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997;350:430-6.
77. Макарова Н.Е., Кущ А А. Руководство по диагностике цитомегаловирусной инфекции для врачей. М. 1996, с.46-61.
78. Кучеренко О.Д. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца //Врачебная 'практика 1999, №3, с.81-87.
79. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. //СПб: ПитерКом, 1999, 512с.
80. Орехов А.Н., Тертов В.В., Назарова В.Л. Множественные модификации липопротеидов низкой плотности в крови больных атеросклерозом. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995, №8, с.118-121.
81. Sobenin LA, Petrov V.V., Koshinsky Т. et al. Modified low density lipoproteins from diabetic patients causes cholesterol accumulation in human intimal aortic cells. //Atherosclerosis. 1993. - v.100. -p.41-54.
82. Eastman R., Keen H. The impact of cardioivascular disease on people with diabetes: the potential for prevention. //Lancet, 1997; 350 (suppl 1): 29-32.

       Оглавление            Далее >>    


Rambler's Top100 Яндекс.Метрика