Генетика

Харьков-Здоровье

 


 
Катастрофы перинатального периода

 

    Оглавление         < Стр.1             Стр.2            Стр.3 >         Стр.4 >       Далее >>   


член.-корр. АМН Украины Е. Я. Гречанина

Межобластной Центр клинической генетики и пренатальной диагностики, Харьков

Вместе с тем большое значение приобретает знание клинической генетики, в основе которой лежит семиотика и диагностика наследственных заболеваний. Именно клиницист должен первым заподозрить наследственные заболевания, а подтверждение возможно с помощью современных и классических генетических технологий. Поэтому значимым является определение общих признаков нарушений метаболизма (табл. 2).

Согласно принципа ведущих нарушений обмена веществ, наследственные болезни обмена (НБО) распределяют на такие типы:

  • НБО аминокислот;

  • НБО углеводов;

  • НБО липидов;

  • НБО пуринов и пиримидина;

  • НБО биосинтеза кортикостероидов;

  • НБО порфиринового (порфирин) и билирубинового обмена;

  • НБО соединительной ткани;

  • НБО металлов;

  • НБО эритрона;

  • НБО лимфоцитов и лейкоцитов;

  • НБО транспортной системы почек;

  • НБО желудочно - кишечного тракта;

По клиническим проявлениям НБО могут быть разделены таким образом:

  • нейро - мышечные (миопатии);

  • эндокринные (эндокринопатии);

  • печеночные (токсические энцефалопатии с нарушением азотистого, билирубинового обмена, гликогенные заболевания);

  • соединительной ткани;

  • кишечные (синдром нарушения кишечного всасывания);

  • эритроцитарные (гемоглобинопатии);

  • лейкоцитарные (иммунодефициты);

  • репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний);

  • лизосомные - заболевания накопления.

Таблиця 2.

Признаки нарушения метаболизма

 

1.

Появление симптомов заболевания в связи с изменением диеты.

2.

Остановка или задержка физического развития

3.

Больные с сильными пристрастиями или отвращением к некоторым продуктам

4.

Кровное родство родителей

5.

Задержка умственного развития, судороги или невыясненная смерть сибса.

6.

Невыясненная задержка развития.

7.

Необычный запах выдыхаемого воздуха

8.

Нарушение роста волос, в особенности алопеция

9.

Микроцефалия или макроцефалия

10.

Нарушение мышечного тонуса.

11.

Органомегалия

12. Грубые черты лица, толстая кожа, ограничение подвижности суставов, гирсутизм.

 

У малышей особое значение приобретает запах мочи (табл.З) при подозрении на нарушение метаболизма.

Таблица 3.

Запахи мочи и нарушение метаболизма

 

Запах

Метаболические нарушения

Капусты

Тирозинемия, тип І

Кошачьей мочи

Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы

Рыбы

Триметиламинурия

Хмеля

Болезнь Оастхауза (Oasthouse)

Кленового сиропа

Болезнь кленового сиропа

Мыши или плесени

Фенилкетонурия

Потных ног или сыра

Изовалериановая ацидемия; глутаровая ацидурия, тип ІІ


К группе угрожающих нарушений метаболизма, которые требуют скрининга относятся галактоземия, болезнь кленового сиропа, врожденная гиперплазия надпочечников, так как именно они могут формировать "катастрофу неонатального периода"

Таблица 4.

Опасные НБО, которые нуждаются в скрининге

  • Галактоземия (повышенный риск развития сепсиса).

  • Болезнь кленового сиропа (повышенный риск развития отека мозга, апное и судорог).

  • Врожденная гиперплазия надпочечников (повышенный риск развития сосудистого коллапса).

Галактоземию впервые описал V. Renss (1908 г.). Характер метаболических нарушений обнаружил в 1956 г. Caіcar частота гена 1:268, частота заболевания -1:6800 (Великобритания), 1:17000 (США). Этиология: генная мутация. Патогенез: блок в процессе распада галактозы до глюкозы, дефицит галактокинази и галактозо- 1-фосфатуридилтрансферази, галактоэпимеразы. Глюкоза-1-фосфат, который образовался, фиксируется на белке уридиндифосфоглюкозы (УДФГ) для образования уридиндифосфогалактози УДФ-Гал и глюкозо-1-фосфата, которые включаются в процесс гликогенеза и гликогенолиза. Эта реакция происходит под влиянием галактозо- 1-фосфатуридилтрансферазы и фосфатгалакто-трансферазы.

После этого галактозо-1-фосфат трансфрмируется в уридиндифосфатглюкозу (ИДРД)- УДФГ через эпимеразу.

При галактоземии активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферази равняется 0 в печени и эритроцитах.

Болезнь развивается после поступления галактозы. В клетках накапливается большое количество галактозо-1-фосфата. При галактоземии галактоза трансформируется в галактитол (дульцитол) под влиянием альдолазредуктазы. Галактитол не метаболизируется и играет патогенетическую роль в развитии катаракты.

Наследование: аутосомно-рецессивное, муж. и жен.: 1:1. Активность фермента у родителей снижена. 

Существуют такие типы галактоземии:

  1. Дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (классическая галактоземия).

  2. Дефицит галактокиназы.

  3. Дефицит уридиндифосфогалактозо-4-эпимеразы.

Наиболее часто встречающими клиническими симптомами классической галактоземии у детей являются:

1. Острая галактоземия

  • Недостаточное питание, рвота, диарея.

  • Задержка роста.

  • Желтуха, тяжелая или продолжительная; раннее начало заболевания (в неонатальном периоде), преобладание неконъюгированного билирубина в крови.

  • Нарушение функции печени, коагулопатия и повышение активности сывороточных трансаминаз.

  • Гипогликемия.

  • Катаракта.

  • Сепсис, причиною которого является Escherichia coli (50%)

2. Хроническая галактоземия

  • Нарушение развития, в особенности речи.

  • Нарушение пищеварения после употребления лактозы.

  • Отсутствие функции или гипофункция яичника

Галактоземия І - дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы.

Ген локализован на околоцентромерном участке 2-ой хромосомы. 

Клиника: поражение ЦНС, печени, зрения.

При полном отсутствии - с первых дней жизни с выраженных диспептических нарушений - рвота, нарушение стула, уменьшение массы тела и признаки интоксикации.

Желтуха в связи с повышением билирубина. При отсутствии лечения нарастает интоксикация, появляется гепатолиенальный синдром с нарушением функции печени.

Поражение ЦНС в виде прогрессирующей задержки психомоторного развития, диффузной мышечной гипотонии.

В первые полгода формируется катаракта за счет накопления в хрусталике сахарного спирта - галактиола, который владеет гидрофильностью и приводит к разрыву зонулярных волокон.

У девочек и женщин нарушается функция яичников, так как галактоза влияет на выработку ФСГ.

Атипичные формы галактоземии связаны с дефицитом галактозо-1 -фосфатуридилтранферази.

H. Beutler et al (1965 г.) описали особый генетический вариант галактоземии у части больных с промежуточным уровнем фермента, которые не являются гетерозиготами по классической галактоземии. Этот тип назван галактоземией Дуарте. У гетерозигот с этой патологией определяется 75 % нормальной активности фермента. У гомозигот, несмотря на функциональную аномалию фермента, клинических проявлений нет, и они обнаруживаются лишь при скрининге. Иногда может быть временная катаракта.

 

Другой тип недостаточности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы назван негритянским вариантом.

Он описан в 1965 - 1967 г. L. Baker, W. Mellman et al.

При этом варианте особенности галактозы связанные с развитием альтернативных путей обмена.

У гетерозигот с негритянским типом галактоземии определяется почти нормальная активность в клетках белой крови и снижена - в эритроцитах.

У гомозигот при отсутствии фермента в эритроцитах, в клетках печени и кишечнике активность фермента составляет около 10% от нормы.

Клинические проявления незначительные: признаков поражения ЦНС нет, поражение печени обнаруживается лишь при специальном обследовании. Катаракта развивается в более поздние сроки.

Описаны и другие варианты дефицита галактозо- 1 -фосфатуридилтрансферазы. II. Дефицит галактокиназы (галактоземия ІІ).

Ген локализован на 17 q 23-25. В Итали (M. Vagnani, 1982 ) частота гетерозигот 1:310. Предполагается связь пресинильных катаракт с этой недостаточностью.

У гомозигот в связи с дефицитом галактокиназы врожденная катаракта является единым симптомом заболевания и больные обнаруживаются лишь в процессе массового скрининга. В пробандов возможна УО.

Дефицит галактозэпимеразы - галактоземия ІІІ.

Уридиндифосфо-галактоз-4-эпимераза катализирует преобразование УДФ-галактозы и УДФ-глюкозы.

Ген галактоэпимеразы локализован на хромосоме 1р 32-р ter. Частота этого типа в Японии составляет 1:23 000. При галактоземии ІІІ типа активность фермента снижена в клетках крови и нормальная в печени, фибробластах и активированных лимфоцитах,

Уровень галактозы в крови больных повышенный, что позволяет обнаружить их при массовом скрининге, но клинические проявления обычно отсутствуют.

Но описаны случаи и с яркой клинической картиной классической галактоземии.

Лабораторная диагностика: галактозурия, протеинурия, гипераминоацидурия, нарушение функциональных проб печени. Повышение трансаминазной активности. Положительная тимоловая проба. Повышенный уровень билирубина. Возможно гипопротеинемия и гипоальбуминемия.

Уровень глюкозы в крови сниженный; галактозы повышенный более 100 мг%. Определение активности энзима галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы подтверждает диагноз. Скрининг с помощью метода Гатри, уточнение - ТСХ на силикогеле, определение активности .ферментов в эритроцитах и при биопсии тканей. По данным скрининга в Москве в 1976, частота 1:16242. В данное время этот массовый скрининг считается нецелесообразным из-за невысокой частоты, сложности интерпретации, большого количества ложно положительных результатов. Более оправдан селективный скрининг.

Предполагается (но в большинстве случаев это не доказано), что повышение концентрации некоторых метаболитов  галактозы приводит к появлению симптомов галактоземии.

Галактозо-1 -фосфат:

  • почечный синдром Фанкони;

  • гепатоцеллюлярная болезнь;

  • Снижение продолжительности жизнь эритроцитов, и как результат, возникновение косвенной гипербилирубинемии;

Галактитол (дульцитол):

  • катаракты;

  • псевдоопухоль головного мозга;

Неизвестный метаболит:

  • недостаточность функции яичников;

  • задержка умственного развития или нарушение познавательной функции;

  • атаксия, дистония, нейродегенеративные заболевания.

Некоторые специалисты считают, что нарушение синтеза глюкоконъюгатов с участием УДФ-галактозы также может играть роль в патогенезе заболевания, но достаточных экспериментальных доказательств этому нет.

Лечение: низколактозная диета, не содержащая молока и молочных продуктов. Низколактозные энпиты на оснсве соевого или миндального молока. Продолжительность лечения неизвестна. На протяжении первых 3 лет соблюдение диеты обязательно. С возрастом непереносимость  лактозы уменьшается, так как повышается активность уридиндифосфогал-пирофосфорилазы, которая активирует побочные пути преобразования галактозы. Некоторые медицинские препараты активируют этот фермент-прогестерон и тестостерон, но их применение ограничено.

Кроме диеты включаются препараты, которые активируют ЦНС, сосудистые средства, гепатопротекторы, антиоксиданты. Лечение проводится под контролем содержания галактозы в крови и моче и галактозо-1-фосфата в эритроцитах. Оперативное лечение на фоне диетической коррекции.

Дети больные классической галактоземией, которые с рождения получат лечение в виде диеты, не содержащей галактозы, как правило не имеет тяжелых осложнений. Однако, у большинства больных девушек наблюдается недостаточность яичников, которая может быть результатом  нарушения их развития в пренатальном периоде.

Несмотря на строгое соблюдение  диеты, иногда у детей школьного возраста возникает и прогрессирует тяжелое заболевание ЦНС (атаксия, дистония, тремор), кроме этого, часто возникают неврологические нарушения, такие как слабая память, нарушение речи.

 


Rambler's Top100 Яндекс.Метрика