Генетика

 Харьков-Здоровье

 


 
Катастрофи перинатального періоду


       Зміст            < Стор.1          Стор. 2            Стор. 3 >           Стор. 4 >           Далее >>   


член-кор. АМН України О. Я. Гречаніна

Міжобласний Центр клінічної генетики та пренатальної діагностики, Харків

 Разом з тим великого значення набувають знання клінічної генетики, в основі якої лежить семіотика та діагностика спадкових захворювань. Саме клініцист повинний першим запідозрити спадкові захворювання, а підтвердження можливе за допомогою сучасних та класичних генетичних технологій. Тому важливим є визначення загальних ознак порушень метаболізму (табл. 2).

Згідно принципу провідних порушень обміну речовин спадкові захворювання обміну (СЗО) розподіляють на такі тип:

  • СЗО амінокислот;

  • СЗО вуглеводів;

  • СЗО липидів;

  • СЗО пуринів та пиримидину;

  • СЗО біосинтезу кортикостероїдів;

  • СЗО порфиринового (порфирин) та білірубинового обміну;

  • СЗО сполученої тканини;

  • СЗО металів;

  • СЗО ерітрону;

  • СЗО лимфацитів та лейкоцитів;

  • СЗО транспорту систем нирок;

  • СЗО шлунково - кишкового тракту;

За клінічними проявами СЗО можуть бути поділені таким чином:

  • нейро - м'язові (міопатії);

  • ендокринні (ендокронопатії);

  • печінкові (токсичні енцефалопатії з порушенням азотистого, білірубинового обміну, гликогенне захворювання);

  • сполученої тканини;

  • кишкові (синдром порушеного кишкового поглинання);

  • еритроцитарні (гемоглобинопатії);

  • лейкоцитарні (імунодефіцити);

  • репарації ДНК (синдроми з високим ризиком злоякісних захворювань);

  • лизосомні - захворювання накопичення.

Таблиця 2.

Ознаки порушень метаболізму

 

1.

Поява симптомів захворювання у зв'язку зі зміною дієти.

2.

Зупинка чи затримка фізичного розвитку

3.

Хворі з сильними пристрастями чи відразою до деяких продуктів

4.

Кровне споріднення батьків

5.

Затримка розумового розвитку, судоми чи нез'ясована смерть сібса.

6.

Нез'ясована затримка розвитку.

7.

Незвичайний запах видихуваного повітря

8.

Порушення росту волосся, особливо алопєція

9.

Мікроцефалія чи макроцефалія

10.

Порушення м'язового тонусу.

11.

Органомегалія

12.

Грубі риси обличчя, товста шкіра, обмеження рухомості суглобів, гірсутизм.


У малюків особливого значення набувають запахи сечі (табл.З) для підозри на порушення метаболізму.

Таблиця 3.

Запахи сечі та порушення метаболізму
 

Запах

Метаболічні порушення

Капусти

Тирозинемія, тип І

Котячої сечі

Дефіцит 3-метілкротоніл-КоА-карбоксілази

Риби

Триметиламінурія

Хмелю

Хвороба Оастхауза (Oasthouse)

Кленового сиропу

Хвороба кленового сиропу

Миші або плісені

Фенілкетонурія

Пітних ніг або сира

Ізовалеріанова ацидемія; глутарова ацидурія, тип II

 

До групи загрозливих порушень метаболізму, які потребують скринінгу відносяться галактоземія, хвороба кленового сиропу, вроджена гіперплазія маднирників, бо саме вони можуть формувати "катастрофу неонатального періоду"

Таблиця 4.

Небезпечні СХО, які вимагають скрипінгу

  • Галактоземія (підвищений ризик розвитку сепсису). 

  • Хвороба кленового сиропу (підвищений ризик розвитку набряку мозку, апное та судом). 

  • Природжена гіперплазія наднирників (підвищений ризик розвитку судинного колапсу). 

Галактоземию вперше описав V. Renss (1908 р.). Характер метаболічних порушень виявив у 1956 р. Caicar частота гена 1:268, частота захворювання -1:6800 (Великобританія), 1:17000 (США). Етиологія: генна мутація. Патогенез: блок у процесі розпадання галактози до глюкози, дефіцит гала-ктокинази і галактозо- 1-фосфатури-ділтрансферази, галактоєпімерази. Глюкоза-1-фосфат, що утворився фіксується на білку урідиндіфосфоглюкозі (УДФГ) для утворення урідиндифасфогалактози УДФ-Гал і глюкозо-1-фосфата, що включаються в процес гликогенезу і гликогенолизу. Ця реакція відбувається під впливом галактозо- 1-фосфатурідилтрансферази і фосфат-галакто-трансферази.

Після цього галактозо-1-фосфат трансформується в урідиндифосфатглюкозу (ИДРД)- УДФГ через епімеразу.

При галактозсмії активність галактозо-1-фосфатурідилтрансферази дорівнює 0 у печінці й еритроцитах.

Хвороба розвивається після надходження галактози. У клітках накопичується велика кількість галактозо-1-фосфату. При галактоземії галактоза трансформується в галактитол (дульцитол) під впливом альдолазредуктази. Галактитол не метаболизується і грає патогенетичну роль у розвитку катаракти.

Спадкування: АR., чол і жін 1:1. Активність ферменту у батьків. Існують такі типи галактоземіі:

  1. Дефіцит галактозо-1-фосфатурідилтрансферази (класична галактоземія).

  2. Дефіцит галактокінази.

  3. Дефіцит урідиндіфосфогалактозо-4-єпімерази.

Найбільш частішими клінічними симптомами класичної галактоземії у дітей є:

1. Остра галактоземія

  •  Недостатнє харчування, блювота, діарея.

  • Затримання зросту.

  • Жовтяниця, тяжка або тривала; ранній початок захворювання в неонатальному віку, перевага некон'югированого білірубіну у крові.

  • Порушення функції печінки -і коагулопатія та підвищення активності сироваткових трансаміназ.

  • Гіпоглікемія.

  • Катаракта.

  • Сепсис, причиною якого є Escherichia coli (50%)

2. Хронічна галактоземія

  • Порушення розвитку, особливо мови.

  • Порушення травлення після вживання лактози.

  • Відсутність функції або гіпофункції яєчника

Галактоземія І - дефіцит галактозо-1-фосфатурідилтрансферази.

Ген локалізований на навколоцентромерній ділянці 2-ий хромосоми.

Клініка: поразка ЦНС, печінки, зору.

При повній відсутності - з перших днів життя з виражених диспептичних розладів - блювота, порушення стільця, зменшення маси тіла й ознак інтоксикації.

Жовтяниця через підвищення білірубіна. При відсутності лікування наростає інтоксикація, з'являється гепатйлієнальний синдром з порушенням функції печінки.

Поразка ЦНС у виді прогресуючої затримки психомоторного розвитку, дифузної м'язової гіпотонії.

У перші півроку формується катаракта за рахунок нагромадження в кришталику цукрового спирту - галактіодіу, що володіє гидрофильністю і приводить до розриву зонулярних волокон.

У дівчинок і жінок порушується функції яєчників, тому що галактоза впливає на вироблення ФСГ.

Атипичні форми галактоземії, зв'язані з дефіцитом галактозо-1 -фосфатурідилтранферази.

Н. Вешіег еї а І (1965 р.) описали особливий генетичний варіант галактоземії в частини хворих із проміжним рівнем ферменту, що не є гетерозиготами за класичною галактоземєю. Цей тип названий галактоземиєю Дуарте. У гетерозигот з цією патологією визначається 75 % нормальної активності ферменту. У гомозигот, незважаючи на функціональну аномалію ферменту, клінічних проявів ні, і вони виявляються лише при скринингі. Іноді може бути тимчасова катаракта.

 

 

Інший тип недостатності галактозо-1-фосфатурідилтрансферази названий негритянським варіантом.

Він описаний у 1965 - 1967 р. L. Baker, W. Mellman et al.

При цьому варіанті особливості галактози зв'язані з розвитком альтернативних шляхів обміну.

У гетерозигот з негритянським типом галактоземії визначається майже нормальна активність у клітках білої крові і знижена - в еритроцитах.

У гомозигот при відсутності фіерменту в еритроцитах, у клітках печінки і кишечнику активність ферменту складає близько 10% від норми.

Клінічні прояви незначні: ознак поразки ЦНС ні, поразка печінки виявляється лише при спеціальному обстеженні. Катаракта розвивається в більш пізні форми.

Описано й інші варіанти дефіциту галактозо- 1 -фосфатурідилтрансферази. ТІ. Дефіцит галактокінази (галіактоземія II).

Ген локалізований на 17 q 23-25. В Італії (M. Vagnani, 1982 ) частота гетерозигот 1:310. Передбачається зв'язок пресинильних катаракт із цією недостатністю.

У гомозигот за дефіцитом галактокінази природжена катаракта є єдиним симптомом захворювання і хворі виявляються лише в процесі масового скри-нингу. У пробандів можлива РВ.

Дефіцит галактозенимерази - галактоземія III.

Урідиндифосфо-галактоз-4-епмераза каталізує перетворення УДФ-галактози й УДФ-глюкози.

Ген галактоепімерази локалізований на хромосомі 1р 32-р Іег. Частота цього типу в Японії складає 1:23 000. При галактоземії III типу активність ферменту знижена в клітках крові і нормальна в печінці, фібробластах і активованих лімфоцитах,

Рівень галактози в крові хворі їх підвищений, що дозволяє виявити їх при масовому скринінгі, але клінічні прояви звичайно відсутні.

Але описані випадки і з яскраї ою клінічною картиною класичної галактоземії.

Лабораторна діагностика: галактозурія, протеінурія, гипераміноацидурія, порушення функції проб печінки. Підвищення трансаміназной активності. Позитивна тимолова проба. Підвищене рівень білірубіна. Можливо гіпопротеінемія і гіпоальбумінемія.

Рівень глюкози в крові знижений; галактози підвищений більш 100 мг%. Визначення активності ензиму галактозо-1-фосфатурідилтрансферази підтверджує діагноз. Скринінг за допомогою методу Гатрі, уточнення - ТСХ на силікагелі, визначення активності .ферментів в еритроцитах і біопсированих тканинах. Скринінг у Москві в 1976, частота 1:16242. В даний час цей масовий скринінг вважається недоцільним через невисоку частоту, складності інтерпретації, великої кількості помилково позитивний результатів. Більш виправданий селективний скринінг.

Передбачається (але в багатьох випадках це не доведено), що підвищення концентрації деяких метаболітів у гале ктозі приводить к появі симптомів галактоземії.

Галактозо-1 -фосфат:

  • нирковий синдром Фанконі;

  • гепатоцелюлярна хвороба;

  • Зниження тривалості життя еритроцитів, та як результат, виникнення непрямої гіпербілірубінемії;

Галактитол (дульцитол):

  • катаракти;

  •  хибна пухлина головного мозі у;

Невідомий метаболіт:

  • недостатність функції яєчникі з;

  • затримання розумового розвитку або порушення пізнавальної функції;

  • атаксія, дистонія, нейродегенеративні захворювання.

Деякі спеціалісти вважають, що порушення синтезу глюкоконюгатів з участю УДФ-галактози також може грати роль у патогенезі захворювання, але достатніх експериментальних доведень цьому немає.

Лікування: низколактозна дієга, не утримуюча молока і молочних продуктів. Низколактозні енпіти на оснсві соєвого чи мигдального молока. Тривалість лікування невідома. Протягом перших 3 років дотримання дієти обов'язково. З віком нестерпність п лактози зменшується, тому що підвищується активність урідиндифос-фогал-пірофосфорилази, що активує побічні шляхи перетворення галактози. Деякі лікірські препарати активують цей фермент-проїстерон і тестостерон, але їхнє застосування обмежене.

Крім дієти включаються препарати, що активують ЦНС, судинні засоби, гепатопротсктори, антиоксиданти. Лікування проводиться під контролем змісту галактози в крові і сечі і галактозо-1-фосфату в еритроцитах. Оперативне лікування на тлі дієтичної корекції.

Діти хворі класичною галактбземією, які з народження отримають лікування у вигляді дієти, не утрима'ючої галактози, як правило не має тяжких ускладнень. Однак, у більшості хворих дівчат спостерігається недостатність яєчників, яка може бути результатом порушеня їх розвитку у пренатальному періоду

Незважаючи на строге дотримання безалкагольної дієти, іноді у дітей шкільного віку виникає і прогресує тяжке захворювання ЦНС (атаксія, дистонія, тремор), крім цього, часто винікають неврологічні розлади, такі як слабка пам'ять, порушення мови.

 


Rambler's Top100 Яндекс.Метрика
http://investstroi-spb.ru/ строительство автомойки самообслуживания под ключ цена.